Udforskning af målrettet terapi for HER2-positiv metastatisk brystkræft
US Pharm. 2022;47(10):34-39.
ABSTRAKT: Brystkræft er en af de hyppigst diagnosticerede kræftformer hos kvinder såvel som den næstførende årsag til kræftrelateret død hos kvinder i USA. En ud af otte amerikanske kvinder vil blive diagnosticeret med brystkræft i sin levetid, og anslået 6 % af dem, der oprindeligt blev diagnosticeret med kræft, har metastatisk brystkræft (MBC). Human epidermal vækstfaktor receptor 2-positiv (HER2+) brystkræft har en tendens til at være mere aggressiv end andre typer. HER2+ brystkræft tegner sig for 15 % til 20 % af alle brystkræfttilfælde. Selvom HER2+ MBC forbliver uhelbredelig, har udviklingen af en række målrettede behandlinger haft en betydelig indvirkning på patientbehandlingen ved at bremse sygdomsprogressionen, forbedre de kliniske resultater og forlænge den samlede overlevelse.
American Cancer Society (ACS) bemærker, at med undtagelse af hudkræft er brystkræft den hyppigst diagnosticerede kræftform hos kvinder i USA, og den tegner sig for anslået 30 % af alle nye kvindelige kræftformer årligt. 1 Desuden er den gennemsnitlige risiko for, at en kvinde udvikler brystkræft i sin levetid, 13 %, hvilket repræsenterer én ud af otte kvinder. 1 Brystkræft er den næststørste dødsårsag (efter lungekræft) hos kvinder i USA; men takket være fremskridt inden for forskning, tidlig detektion, diagnose og klinisk intervention er overlevelsesraterne stigende. 1 I USA anslås det, at 6% af kvinder, der oprindeligt blev diagnosticeret med kræft, har metastatisk brystkræft (MBC). to 5-års overlevelsesraten for kvinder med MBC er 29 %; andelen hos mænd er 22 %. to (Brystkræft hos mænd udgør 1 % af de samlede tilfælde. 1 ) ACS anslåede, at der i 2022 ville blive diagnosticeret omkring 287.850 nye tilfælde af invasiv brystkræft hos kvinder; næsten 51.400 nye tilfælde af duktalt carcinom in situ ville blive diagnosticeret; og cirka 43.250 kvinder ville dø af brystkræft. 1
Brystkræft kan opdeles i tre biologiske undertyper: 1) cancerceller, der udtrykker østrogenreceptor (ER); 2) cancerceller, der udtrykker human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2), med eller uden ER-ekspression; og 3) cancerceller, der ikke udtrykker ER, progesteronreceptor (PR) eller HER2 (dvs. triple-negative). Hver af disse undertyper har en direkte indflydelse på valg af behandling. 3.4
Denne artikel vil fokusere på HER2-positiv (HER2+) MBC og den udviklende rolle af målrettede terapier i dens behandling og håndtering.
Oversigt over HER2+ MBC
Det transmembrane glycoprotein HER2, et medlem af den epidermale vækstfaktorfamilie af tyrosinkinasereceptorer, udtrykkes på overfladen af mange former for tumorer, herunder bryst-, mave-, lunge- og kolorektal cancer. 5.6 Der er to diagnostiske tests for at fastslå, om brystkræft er HER2+. Den første teknik, immunhistokemi (IHC), måler receptorer. Hvis IHC-score er 3+, er kræften HER2+; hvis scoren er 0 eller 1, anses canceren for HER2-negativ; hvis scoren er 2+, er yderligere evaluering og test berettiget. 7 Den anden teknik, in situ hybridisering, måler antallet af kopier af HER2 gen. Denne test udføres primært, når IHC-scoren er uklar. 7
HER2 er overudtrykt og/eller forstærket i anslået 15% til 20% af brystkræfttilfælde, der viser sig med aggressiv tumoradfærd. 3,8,9 Selvom HER2+ brystkræft historisk set er blevet korreleret med et aggressivt sygdomsforløb og øget risiko for udvikling af systemiske metastaser og hjernemetastaser, er uhelbredelig og har en dårlig prognose, har den lovende karakter af HER2-målrettede behandlinger markant ændret behandlingen og fundamentalt forbedret kliniske resultater i mange patienter med HER2+ MBC. 10.11 HER2-positivitet er en etableret risikofaktor for udvikling af hjernemetastaser. 12 Brystkræftmetastaser påvirker almindeligvis lunger, lever, knogler og hjerne. 13
Fremskridt inden for forskning har ført til en større forståelse af HER2-biologiens rolle i udviklingen af målrettede terapier til behandling og håndtering af HER2+ MBC. Selvom der ikke er nogen kur, har målrettede anti-HER2-terapier ført til forbedret sygdomskontrol og overordnet overlevelse hos patienter med HER2+ MBC. 14 Generelt omfatter de primære mål for HER2+ MBC-behandling at minimere bivirkninger fra terapi, øge den forventede levetid ved at bremse sygdomsprogression og forbedre symptomer og overordnet sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL). Behandlingsplanen bør skræddersyes til patientens behov.
HER2-målrettede terapier
Der er gjort betydelige terapeutiske fremskridt for HER2+ MBC, og HER2-målrettede behandlinger er standardbehandlingen. femten Det er blevet bemærket, at udviklingen af HER2-målrettede behandlinger har ændret det naturlige forløb af HER2+ tidlig brystkræft og MBC ved betydeligt at reducere antallet af tilbagefald hos patienter behandlet med kurativ hensigt og ved at forlænge overlevelsen hos patienter med metastatisk sygdom. 15.16 HER2-målrettede antagonistbehandlinger (nogle gange omtalt som anti-HER2+ behandlinger ) inkluderer HER2-antistoffer, HER2-hæmmere, HER2-konjugater og antistoflægemiddelkonjugater. I løbet af de sidste to årtier har søjlen i behandlingen af både tidligt stadie af brystkræft og MBC været målretning af HER2-receptorer med det humaniserede monoklonale antistof (mAb) trastuzumab, med eller uden adjuverende endokrin terapi, i kombination med kemoterapi. 17
FDA har godkendt en række HER2-målrettede behandlinger for HER2+ MBC (trastuzumab/trastuzumab biosimilarer, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ado-trastuzumab emtansin, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximab-ccmkb er, og nogle midler), undersøgt i kliniske forsøg. 5 HER2-målrettet terapi administreres ofte sammen med kemoterapi; det kan dog anvendes alene eller i kombination med endokrin terapi. Se TABEL 1 . 18-26
Nyligt godkendte kombinationer med fast dosis
I februar 2019 godkendte FDA en fastdosiskombination (FDC) af trastuzumab og hyaluronidase-oysk. 27 Dette nye middel, som er tilgængeligt i en brugsklar enkeltdosisformulering, administreres SC og har en anden dosering end IV trastuzumab-produkter. Det er godkendt til behandling af udvalgte patienter med HER2+ tidlig brystkræft (knudepositiv eller knudenegativ [ER/PR-negativ eller med én højrisikofunktion]) i kombination med kemoterapi og patienter med HER2+ MBC i kombination med paclitaxel eller alene hos dem, der har modtaget et eller flere kemoterapiregimer for metastatisk sygdom. 27 Den anbefalede dosis er trastuzumab 600 mg og hyaluronidase 10.000 enheder SC over 2 til 5 minutter en gang hver 3. uge. Det er vigtigt at bemærke, at dette middel ikke kan udskiftes med IV trastuzumab-produkter. 27 De mest almindelige bivirkninger hos patienter med MBC omfatter feber, kulderystelser, hovedpine, infektion, kongestiv hjertesvigt, søvnløshed, hoste og udslæt. 27
I juni 2020 godkendte FDA en FDC af SC pertuzumab og trastuzumab med hyaluronidase til brug i kombination med IV kemoterapi til behandling af tidlig brystkræft og HER2+ MBC. 28 Denne godkendelse markerer første gang, at to mAb'er er blevet kombineret til administration som en enkelt SC-injektion. Administration er kun i låret. Til MBC bør dette nye middel administreres i kombination med en IV-infusion af docetaxel hver 3. uge. Hos MBC-patienter var de mest almindelige bivirkninger (>30%) med pertuzumab i kombination med trastuzumab og docetaxel diarré, kvalme, alopeci, neutropeni, træthed, udslæt og perifer neuropati. 28
Retningslinjer for klinisk praksis
For at kunne lave passende kliniske anbefalinger, der er skræddersyet til patientens behov, er det bydende nødvendigt, at farmaceuter holder sig ajour med de mest opdaterede retningslinjer for HER2+ MBC.
Ifølge American Society of Clinical Oncology (ACSO) anbefales HER2-målrettet behandling til patienter med HER2+ MBC, med undtagelse af patienter med klinisk kongestiv hjertesvigt eller betydeligt reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion; disse patienter bør vurderes af en kliniker for at fastslå egnetheden af behandlingen. 29
I maj 2022 udsendte ASCO opdateringer til sine retningslinjer for klinisk praksis for behandling af patienter med HER2+ MBC, som også har hjernemetastaser. 12 Ekspertpanelet anbefaler, at patienter med hjernemetastaser får passende lokal terapi og systemisk terapi, hvis det er berettiget. Med hensyn til lægemiddelbehandling bemærkes følgende i retningslinjerne 12 :
• Hvis systemisk sygdom ikke er progressiv på tidspunktet for diagnosticering af hjernemetastase, bør systemisk terapi ikke skiftes fra patientens nuværende HER2-målrettede behandlingsregime.
• Hvis systemisk sygdom er progressiv på tidspunktet for diagnosticering af hjernemetastase, bør HER2-målrettet behandling tilbydes i henhold til algoritmerne for behandling af HER2+ MBC.
• HER2CLIMB-kuren med tucatinib plus capecitabin plus trastuzumab kan tilbydes til patienter med HER2+ MBC, som har hjernemetastaser uden symptomatisk masseeffekt, og hvis sygdom har udviklet sig med en eller flere HER2-rettede behandlinger for metastatisk sygdom. Hvis disse midler anvendes, kan lokal behandling udsættes, indtil klinisk bekræftelse af intrakraniel progression.
• HER2CLIMB-kuren med tucatinib plus capecitabin plus trastuzumab kan tilbydes patienter med stabile hjernemetastaser efter lokal terapi eller intrakraniel sygdomsprogression, ud over muligheden i den opdaterede systemisk terapivejlednings anbefaling af trastuzumab deruxtecan som andenlinjebehandling.
ASCO opdaterede også retningslinjerne for håndtering af HER2+ MBC, der har metastaseret til andre dele af kroppen end hjernen. Patienten og klinikeren bør deltage i fælles beslutningstagning, diskutere fordele og ulemper samt forskelle i behandlingsplan, rute, behandlingsvarighed, toksiciteter og så videre under denne proces. 29
Et resumé af de opdaterede anbefalinger omfatter følgende 29 :
• Trastuzumab, pertuzumab og en taxan bør anvendes til førstelinjebehandling, medmindre en kontraindikation er til stede.
• Den optimale tidsramme for kemoterapi er mindst 4 til 6 måneder eller indtil maksimal respons, afhængig af toksicitet og fravær af progression. HER2-målrettet behandling kan fortsætte indtil udvikling af progression eller uacceptabel toksicitet.
• Hvis en patients HER2+ fremskredne brystkræft skrider frem under eller efter førstelinjes HER2-målrettet behandling, og patienten ikke har fået trastuzumab deruxtecan (T-Dxd), bør T-Dxd anbefales som andenlinjesbehandling.
• Hvis en patients HER2+ avancerede brystkræft er fremskreden under eller efter 2. linje eller højere HER2-målrettet behandling, og patienten allerede har modtaget pertuzumab og T-Dxd, bør klinikeren anbefale 3. linje eller højere HER2-målrettet behandling. (Hvis patienten ikke allerede har fået pertuzumab, kan klinikeren anbefale det.)
• ASCO fastslår, at der på grund af mangel på hoved-til-hoved-forsøg eksisterer utilstrækkelig klinisk evidens til at understøtte godkendelse af et regime frem for et andet. For patienter, der allerede har fået trastuzumab emtansin og pertuzumab, omfatter anbefalinger for 3. linjes behandling og højere tucatinib med capecitabin og trastuzumab, T-Dxd (hvis ikke tidligere modtaget), neratinib med capecitabin, lapatinib med capecitabin eller trastuzumab, andre kombinationer af kemoterapi med trastuzumab og hormonbehandling, når der ikke er kontraindikationer. 29
For flere oplysninger om de opdaterede ASCO-retningslinjer henvises til www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.
For nylig opdaterede National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sine retningslinjer for klinisk praksis for brystkræft efter kræfttype. 30 Flere forskellige kemoterapi-regimer anbefales; alle modaliteter bør omfatte trastuzumab med eller uden pertuzumab for at målrette HER2+ tumorcellerne. Se NCCNs nuværende retningslinjer for brystkræft for mere information. 30
Nye terapier
I juli 2022 accepterede FDA en Biologics License Application (BLA) for [vic-]trastuzumab duocarmazin (SYD985) til behandling af patienter med HER2+ inoperabel lokalt fremskreden brystkræft eller MBC. Producenten har modtaget en handlingsdato for loven om receptpligtig lægemiddelbrugergebyr den 12. maj 2023. I januar 2018 tildelte FDA denne agent fast-track-betegnelse baseret på lovende resultater fra fase I-data, der involverer stærkt forbehandlede sidste-linje HER2+ MBC-patienter (klinisk prøve NCT02277717). Accept af BLA var baseret på data fra fase III TULIP multicenter, åbent, randomiseret klinisk forsøg (NCT03262935), hvor [vic-]trastuzumab duocarmazin viste en statistisk signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) - 2,1 måneder — over lægens valg af terapi. 31
På ASCO-årsmødet i 2022 annoncerede forskere, at det igangværende fase III HER2CLIMB-05-forsøg (NCT05132582) vil undersøge administrationen af tucatinib plus førstelinje-standard-of-care vedligeholdelsesbehandling med trastuzumab og pertuzumab for at bestemme tucatinibs evne til at forlænge PFS. bevare HRQoL hos patienter med HER2+ MBC. 32
Konklusion
Selv med fremskridt i forståelsen af HER2-målrettede terapiers rolle i behandlingen af HER2+ MBC, forbliver tidlig påvisning afgørende, så klinisk intervention har en bedre chance for at bremse sygdomsprogressionen og forlænge overlevelsesraten. Farmaceuter kan være medvirkende til at rådgive patienter om behandlingsforventninger, potentielle bivirkninger og anbefalede behandlingsstrategier for disse bivirkninger, og hvornår de skal kontakte deres læge; de kan også gennemgå monitoreringsparametre under behandlingen og give støttende plejeinitiativer for at forbedre patienternes HRQoL.
På tværs af alle praksismiljøer er der flere måder, hvorpå farmaceuter kan være en grundlæggende uddannelsesressource for kvinder med eller i risiko for HER2+ MBC, herunder tilskyndelse til rutinemæssig mammografiscreening og månedlig selvundersøgelse af bryster; hjælpe patienter med at forstå modificerbare versus ikke-modificerbare risikofaktorer; og opmuntre dem til at diskutere disse faktorer med deres sundhedsudbyder. Farmaceuter kan også give patienter information om de forskellige patientstøttetjenester og omkostningsbesparelsesprogrammer for kvalificerede patienter, som leveres af producenterne af mange af de HER2-målrettede behandlinger, samt henvise dem til patientundervisningsressourcer, der er tilgængelige fra organisationer dedikeret til kræft. opmærksomhed. NCCN-webstedet indeholder en værdifuld patientressource på MBC. 7 Alle disse ressourcer vil være uvurderlige for patienter, der har eller er i risiko for HER2+ MBC.
REFERENCER
1. American Cancer Society. Nøglestatistikker for brystkræft: hvor almindelig er brystkræft? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Cancer.Net. Brystkræft - metastatisk: statistik. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Biologiske undertyper af brystkræft: prognostiske og terapeutiske implikationer. World J Clin Oncol . 2014;5(3):412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z, et al. Brystkræft iboende undertypeklassificering, klinisk brug og fremtidige tendenser. Am J Cancer Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 Jan-.
6. Iqbal N, Iqbal N. Human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) i cancere: overekspression og terapeutiske implikationer. Mol Biol Int . 2014;2014:852748.
7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN retningslinjer for patienter: metastatisk brystkræft. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. Nuværende og fremtidig behandling af HER2-positiv metastatisk brystkræft. JCO Oncol Practice . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G, et al. Den skiftende behandling af metastatisk her2-positiv brystkræft. Oncol Lett . 2021;21(4):287.
10. American Cancer Society. Brystkræft HER2-status. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. HER2-positiv metastatisk brystkræft: en omfattende gennemgang. Clin Adv Hematol Oncol . 2021;19(1):40-50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Håndtering af avanceret human epidermal vækstfaktor receptor 2-positiv brystkræft og hjernemetastaser: ASCO-retningslinjeopdatering. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Metastatisk og triple-negativ brystkræft: udfordringer og behandlingsmuligheder. Drug Deliv Transl Res . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Målrettet terapi i hendes 2-positive metastaserende brystkræft: en gennemgang af litteraturen. Curr Oncol . 2015;22(suppl 1):S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Hvordan vi behandler patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft. ESMO åben . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al. Trastuzumab for tidligt stadie, HER2-positiv brystkræft: en meta-analyse af 13.864 kvinder i syv randomiserede forsøg. Lancet Oncol . 2021;22(8):1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Systemisk terapi for metastatisk HER2-positiv brystkræft. Semin Oncol . 2020;47(5):259-269.
18. Herceptin (trastuzumab) indlægsseddel. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2021.
19. Perjeta (pertuzumab) indlægsseddel. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2021.
20. Tykerb (lapatinib) indlægsseddel. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; marts 2022.
21. Nerlynx (neratinib) indlægsseddel. Los Angeles, Californien: Puma Biotechnology, Inc; marts 2022.
22. Kadcyla (ado-trastuzumab emtansin) indlægsseddel. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2022.
23. FDA. FDA godkender fam-trastuzumab deruxtecan-nxki til inoperabel eller metastatisk HER2-positiv brystkræft. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. AstraZeneca. Enhertu godkendt i USA til patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft behandlet med et tidligere anti-HER2-baseret regime. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Margenza (margetuximab-cmkb) indlægsseddel. Rockville, MD: MacroGenics, Inc; december 2020.
26. Tukysa (tucatinib) indlægsseddel. Bothell, WA: Seagen Inc; februar 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab og hyaluronidase-oysk). South San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2019.
28. Phesgo (pertuzumab, trastuzumab og hyaluronidase-zzxf) indlægsseddel. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; juni 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S, et al. Systemisk terapi for avanceret human epidermal vækstfaktor receptor 2-positiv brystkræft: ASCO-vejledningsopdatering. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. NCCN retningslinjer for klinisk praksis i onkologi (NCCN Guidelines®). Brystkræft. Version 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. FDA accepterer Byondis’ Biologics License Application for [vic-]trastuzumab duocarmazin (SYD985) i HER2-positiv metastatisk brystkræft. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O'Sullivan CC, Martin M, et al. Fase 3-studie af tucatinib eller placebo i kombination med trastuzumab og pertuzumab som vedligeholdelsesbehandling for HER2+ metastaserende brystkræft (HER2CLIMB-05, forsøg i gang) [abstrakt]. J Clin Oncol . 2022;40(suppl 16):TPS1108.
Indholdet i denne artikel er kun til informationsformål. Indholdet er ikke tænkt som en erstatning for professionel rådgivning. Tillid til oplysninger i denne artikel er udelukkende på egen risiko.
